At tage en pause fra letrozolterapi efter brystkræft


Kvinder med hormonfølsom brystkræft ansigtsår med adjuvansbehandling med antiøstrogenlægemidler, med de nyeste data, der tyder på, at disse lægemidler nu skal tages i 10 år i stedet for de tidligere anbefalede 5 år.

Et årti at tage en antiestrogen terapi er meget at spørge.

Så en ny undersøgelse, der tyder på at tage en midlertidig læggeferie er sikker, er velkomne nyheder.

Resultaterne kommer fra Study of Letrozole Extension (SOLE) og viser at efter 4-6 år med indledende endokrine terapi var de kliniske fordele ved intermitterende eller kontinuerlig dosering af letrozol ens.

Kvinder i den intermitterende doseringsgruppe tog en "lægemiddelferie" af 3 måneders terapi i 4 år (i årene 6-9 i tiåret ) efter 5 års kontinuerlig behandling (år 1-5) og afsluttes med et år med kontinuerlig behandling (år 10).

SOLE blev udgivet online den 17. november i Lancet Oncology .

Undersøgerne, ledet af Marco Colleoni, MD, fra International Breast Cancer Study Group i Milano, Italien, konkluderer, at undersøgelsesresultaterne vedrørende "intermitterende administration [of letrozole] giver klinisk relevant information om forlænget adjuvans endokrin terapi med letrozol og støtte sikkerheden ved denne mulighed for midlertidige behandlingspauser hos udvalgte patienter, som måtte kræve dem. "

SOLE kan betragtes som et" planlagt nonadherence-studie ", siger V Craig Jordan, OBE, PhD, DSc og Balkees Abderrahman MD, fra Afdelingen for brystkræft onkologi ved University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston.

"Pauserne i SOLE [drug holidays] er en fordel for patienterne, fordi de skaber forbedringer i deres livskvalitet", skriver parret i en kommentar offentliggjort den 16. november i JAMA Oncology .

"Kvinderne, der får intermitterende letrozolbehandling, kan ses som kvinder, der ikke er i overensstemmelse med behandlingen," dr Jordan comme nted til Medscape Medical News.

Nonadherence til endokrin terapi har været en udfordring i den kliniske behandling af disse patienter, anerkendte Dr. Jordan.

Resultaterne fra SOLE antyder, at kvinder, der ikke er i overensstemmelse med forlænget antiestrogenbehandling, bør opfordres til at genoptage behandlingen.

SOLE Results

SOLE var en multicenterundersøgelse udført i 4884 postmenopausale kvinder med knude- og hormonreceptor positiv, tidlig brystkræft, der havde forblev tilbagefaldsfrit efter 4-6 år med adjuverende antiestrogenbehandling. I løbet af den tid havde de taget en aromatasehæmmer (42%), en selektiv østrogenreceptormodulator (SERM) såsom tamoxifen (18%) eller en sekventiel kombination af begge (40%).

Efter 4- 6 år med endokrin terapi fik alle kvinder letrozol, men tog stoffet i henhold til en af ​​to tidsplaner.

Kvinder i den kontinuerlige gruppe (n = 2441) fik letrozol 2,5 mg / dag i 5 år.

Kvinder i den intermitterende gruppe (n = 2443) modtog letrozol 2,5 mg / dag oralt i de første 9 måneder efterfulgt af en 3 måneders pause i terapi i årene 1 til 4 og derefter kontinuerlig letrozol i yderligere 12 måneder.

Efter en gennemsnitlig 60 måneders opfølgning, 5-årig sygdomsfri overlevelse var ens mellem grupper: 85,8% for den intermitterende gruppe og 87,5% for den kontinuerlige gruppe.

Afstandsmønsteret var også ens: 7% for hver gruppe.

Således var procentdelen af ​​patienter fri for fjern tilbagefald på 5 år: 93,2% for intermitte nt-gruppe og 92,5% for den kontinuerlige gruppe.

Den femårige overlevelse var 94,3% for den intermitterende gruppe og 93,7% for den kontinuerlige gruppe.

Intermitterende letrozolbrugere viste ikke signifikant forbedring af sygdomsfri overlevelse sammenlignet med kontinuerlige letrozolbrugere, som det var forventet fra dyremodeller, forskernes notat.

"Dette kan delvis relateres til den korte periode af afbrydelse af letrozol anvendelse valgt ", skriver SOLE-efterforskerne. Hertil kommer, at opfølgningen af ​​60 måneder, som er vedvarende, måske ikke har været længe nok, siger de.

Mindre forværring af livskvaliteten med intermitterende dosering

På tidspunktet for analysen var 70% af kvinderne havde stoppet behandlingen. Mønstre af permanent seponering var ens i de intermitterende og kontinuerlige grupper for bivirkninger (14% vs 15%) og patienternes afgørelse (7% mod 6%).

Bivirkninger var som forventet for letrozol og lignende mellem de to grupper . De hyppigst forekommende grad 3-5 bivirkninger var (intermitterende vs kontinuerlig): hypertension (24% vs 21%), artralgia (6% for hver gruppe), cerebrovaskulær iskæmi hos CNS (1% for hver gruppe), blødning i blodet (<1 % for hver gruppe) og hjerteiskæmi (1% for hver gruppe).

Forskerne bemærker, at patientrapporterede symptomer og livskvalitetsændringer var små mellem grupper, men mindre forværring blev konsekvent rapporteret i den intermitterende gruppe .

Kvinder i den intermitterende gruppe rapporterede signifikant mindre forværring af vaginale problemer, muskuloskeletale smerter, søvnforstyrrelser, fysisk velvære og humør og en signifikant forbedring af blinklys, bemærker de.

Selvom intermitterende letrozolbrug var associeret med en forbedring af patientrapporterede resultater og livskvalitetsforanstaltninger, påpeger SOLE-efterforskerne, at kun 20% af patienterne blev udvalgt til at deltage i denne analyse; derfor kan resultaterne ikke være generaliserbare.

Da dog adhærenshastighederne for letrozol var ens i grupper, fandt resultaterne af SOLE-støtte "muligheden for forlænget behandling med aromatasehæmmere gennem forskellige tidsplaner, herunder intermitterende administration", de tilføjer

De påpeger også, at i betragtning af den nuværende anbefalede 10 års endokrin terapi kan en intermitterende doseringsplan være omkostningseffektiv.

"Den intermitterende anvendelse af letrozol kan være en attraktiv tilgang i betragtning af de reducerede økonomiske omkostninger og sparsomme ressourcer af 12 færre måneders behandling under afbrydelser, muligvis forbedring af eksisterende socioøkonomiske forskelle hos patienter med brystkræft ", skriver de i deres diskussion.

Studiebegrænsninger

Flere begrænsninger af SOLE er fremhævet i en ledsagende kommentar i Lancet Oncology af Rowan T Chlebowski, MD, PhD, af afdelingen for medicinsk onkologi og therapeu tics forskning ved City of Hope National Medical Center, Duarte, Californien og Kathy Pan, MD, fra Los Angeles Biomedical Research Institute ved Harbour-UCLA Medical Center, Torrance, Californien.

"Resultater fra SOLE-prøven præsenterer ny beviser for anvendelse af forlænget varighed af endokrin adjuverende behandling, men inddragelse af tidligere tamoxifenbrugere komplicerer fortolkningen af ​​disse resultater, "skriver de.

De taler også forsigtighed over de undersøgelseskriterier, der anvendes til postmenopausalt status. Foruden kvinder 55 år eller yngre med biokemiske tegn på postmenopausalt status, omfattede undersøgelsen kvinder af enhver alder, der havde bilateral oophorektomi og var amenorrheic i længere end 3 måneder.

Dette kan være et problem, de foreslår, som det " beskriver den nuværende ovariefunktion, men ikke fremtidig ovariestatus, især ved indstillingen af ​​aromatasehæmmere, som i sig selv kan stimulere ovariefunktion, "skriver de.

Dr Chlebowski og Dr. Pan antyder, at baseret på de biokemiske kriterier, der blev anvendt til at definere postmenopausale status nogle patienter, der tidligere var tamoxifenbrugere ", kunne have genvundet ovariefunktion med eller uden genoptagelse af menstruationer."

"Premenopausal østrogenkoncentration ville så sandsynligvis udelukke enhver letrozol-anticancer-effekt i hver randomiseringsgruppe," forklarer de.

"Sådanne et resultat kunne forklare en null virkning, men ikke en skadelig virkning for intermitterende letrozolbrug, "siger de.

En ny ide: forebyggende strejke

Nu, hvor SOLE har etableret ideen om at tage en kort 'drug holiday' fra forlænget adjuverende terapi, er der et dristigt forslag til, hvordan man kan drage fordel af dette.

"Pausen i adjuverende terapi viste sig at være sikker i SOLE kan nu bruges som et terapeutisk vindue til behandling af højrisikopatienter, "skriver Dr. Jordan og Dr. Abderrahman i deres kommentar.

Kvinderne i den intermitterende letrozolgruppe havde 3 måneders behandling i årene 6-9 i tiåret langvarig behandling.

For kvinder med stor risiko for gentagelse af brystkræft giver denne pause i antistrogen-adjuvansbehandling et vindue under hvilket der kan bruges andre lægemidler.

Brystkræft-recidiver skyldes mikrometastaser, forklarede Dr. Jordan i et interview med Medscape Medical News .

"Vi kan dræbe mikrometastaser med korte intervaller med skarpe præcisionsmedier," siger Dr. Jordan. Men om hvilke agenter der kunne bruges som forebyggende bjærgningstræning, sagde han: "Vi skal arbejde på det."

"Det handler om tumorbyrde," forklarede han. "Den lave tumorbyrde af mikrometastatisk sygdom i den adjuvante sygdomstilstand tyder på forebyggende strejker med en cocktail af antiestrogener sammen med præcisionsmedicin som palbociclib Ibrance Pfizer] eller everolimus [ Afinitor Novartis]"sagde han. Begge midler er godkendt til behandling af kvinder med HR +, HER2-negativ metastatisk brystkræft – hver i kombination med antiestrogenbehandling.

"Den traditionelle model af langvarig kombination med adjuvansbehandling behøver ikke testes" Dr. Jordan og Dr. Abderrahman skrive. "Overholdelse vil blive sikret, fordi den nye strategi [that they are proposing] har en varighed af præventiv bjærgningsterapi, er kun 3 måneder," tilføjer de.

Vejen fremad, foreslår de at omfatte overkommelige, intermitterende korte udbrud af bjærgningsterapi inden for den forlængede periode med adjuverende antiestrogenbehandling.

I deres kommentar hedder dr. Jordan og Dr. Abderrahman, at de håber i fremtiden: "En integreret cytotoksisk cocktail af præcisionsmedicin vil tillade de fleste patienter med ER [estrogen receptor] -positive brystkræft for at leve deres naturlige livsforløb. "

SOLE blev finansieret af Novartis og International Breast Cancer Study Group. Oplysninger om SOLE-efterforskerne er anført i publikationen. Dr Chlebowski rapporterer modtager højttaleromkostninger og honorarer fra AstraZeneca, Novartis og Genentech, og honorarer til rådgivende bestyrelser og rådgivning fra AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Genentech og Amgen. Dr. Jordan og Dr. Abderrahman har ikke rapporteret om relevante økonomiske forhold.

Lancet Oncol. Udgivet online 17. november 2017. Abstract, Kommentar

JAMA Oncol. Udgivet online 16. november 2017. Inviteret kommentar

For mere fra Medscape Oncology, følg os på Twitter: @MedscapeOnc